В последнее десятилетие наблюдается неуклонный рост заболеваемости инфекциями, передающимися половым путем, в том числе кандидозной инфекцией. Все большее внимание исследователей привлекает проблема хронического рецидивирующего течения вульвовагинального кандидоза (ХРВК). Этот диагноз устанавливают в тех случаях, когда в течение одного года регистрируется 4 и более клинически выраженных эпизодов данного заболевания. Кроме того, современная медицина показывает, что у 50% женщин с ХРВК симптомы появляются вновь в интервале от нескольких дней до 3 мес после успешного излечения очередного эпизода вульвовагинального кандидоза (ВВК).

Проведенные исследования показали, что ХРВК чаще страдают женщины в возрасте от 21 до 40 лет, т.е. наиболее трудоспособная часть общества, что свидетельствует о высокой социальной значимости данной проблемы.

Возбудителем кандидозного вульвовагинита являются дрожжеподобные грибы рода Candida – одноклеточные микроорганизмы величиной 6–10 мкм. Грибы рода Candida диморфны: образуют бластомицеты (клетки-почки) и псевдомицелий (нити удлиненных клеток). Бластомицеты ответственны за распространение инфекции, в то время как наличие псевдомицелий определяет способность клеток грибка к инвазии в эпителий. Следует отметить, что наиболее высокой патогенностью обладает Candida albicans, которая является возбудителем в 75–80% случаев вульвовагинального кандидоза. Вместе с тем данные литературы свидетельствуют о том, что в настоящее время при сохранении ведущей роли С. аlbiсаns отмечается четкая тенденция к увеличению числа случаев заболевания, вызванных другими видами кандид. По данным различных авторов, на их долю приходится до 17–30% всех видов Candida.

Среди наиболее часто встречающихся видов, относящихся к С.не-аlbiсаns, следует отметить С. glаbrаtа, С. tropicalis, С. раrарsilosis, С. krusei, C. guillermondii, Saccharomyces cerevisiae и др. Важно подчеркнуть, что среди С. не-аlbiсаns видов, выделенных при ВВК, лидирует С. glаbrаtа. Заболевание, вызванное данным возбудителем, как правило, протекает в хронической рецидивирующей форме, а в 7–10% случаев С. glаbrаtа устойчива к препаратам азолового ряда, применяемым как местно, так и системно, и значительно чаще выделяется при ВВК на фоне сахарного диабета. Кроме того, виды С. не-аlbiсаns встречаются чаще у некоторых этнических групп, в частности у африканской расы, а также в некоторых странах Средиземноморья и Ближнего Востока. Как правило, ХРВК, обусловленный С. не-аlbiсаns видами, можно пред положить у пациенток, которые неоднократно применяли антимикотики азолового ряда.

Данные ряда авторов свидетельствуют о том, что рецидивы ВВК, как правило, вызываются одним штаммом грибка. Развитие ХРВК склонны объяснять состоянием организма больной, в частности, особенностями защитной системы влагалища. Частые рецидивы заболевания могут наблюдаться при нарушении местных иммунных механизмов. Слизистая оболочка влагалища содержит большое количество эпителиальных клеток, дендритоподобных клеток Лангерганса, макрофагов и Т-лимфоцитов. Клеточный иммунитет обеспечивается мононуклеарными клетками и Т-лимфоцитами, которые осуществляют основную защитную функцию организма как при системном кандидозе, так и кандидозе слизистых оболочек. Исследования ряда авторов показали, что возникновению рецидивов могут способствовать особые штаммы C. albicans, склонные к персистированию. Данные P.J.Fidel Jr и соавт. свидетельствуют о том, что частые рецидивы могут быть обусловлены нарушениями локального иммунитета слизистой оболочки влагалища, в частности, ХРВК как синдром развивается на фоне дефектов иммунной системы и профиля сенсибилизации к антигенам грибов. Возбудителем указанного синдрома является C. albicans как наиболее патогенный вид. Известно, что к предрасполагающим факторам, которые могут привести к рецидивированию заболевания, следует также отнести уменьшение количества влагалищного экссудата, которое способствует колонизации влагалища грибковой флорой. Вместе с тем рядом исследователей было показано, что частая смена антимикотических средств, порой недостаточная их доза, применение препаратов без определения вида возбудителя также могут способствовать хронизации процесса.

Следует отметить, что крайне редко удается выявить какую-либо одну причину, приводящую к стойкому рецидивированию патологического процесса. Как правило, наблюдается сочетание нескольких предрасполагающих факторов (сахарный диабет, патология щитовидной железы, применение иммунодепрессантов, гормональных препаратов, присоединение заболеваний вирусной и бактериальной этиологии, генетически-детерминированные иммунодефицитные состояния и т.д.). Кроме того, показано, что бесконтрольное и длительное применение антибиотиков широкого спектра действия также может способствовать развитию кандидозной инфекции.

Существуют различные классификации ВВК. Принято выделять острый, хронический кандидозный вульвовагинит и кандидоносительство. Хронический рецидивирующий кандидоз подразделяется на первичный (идиопатический) и вторичный. При первичном ХРВК первичная резистентность C. albicans как причина данной формы заболевания наблюдается редко. Вопрос, является ли первичный ХРВК истинным рецидивом или реинфекцией, к настоящему моменту остается спорным. Вторичный ХРВК может развиваться как под воздействием эндогенных (сахарный диабет, многократное применение антибиотиков, иммунодефицит), так и экзогенных (оральные контрацептивы, заместительная гормонотерапия) факторов. Важную роль в развитии вторичного ХРВК играет сексуальное поведение: орогенитальные контакты, высокая частота половых сношений. Некоторые исследователи выделяют также неосложненный (острый) и осложненный ВВК, к которому относятся пациентки с ХРВК, больные с экстрагенитальной патологией (сахарный диабет, иммуносупрессия и др.), а также ВВК, вызванный С. не-аlbiсаns видами.

Следует отметить, что существует два основных механизма возникновения ХРВК – реинфекция влагалища и рецидив, связанный с неполной элиминацией возбудителя. Последние исследования опровергают теорию возможности реинфекции влагалища Саndida из желудочно-кишечного тракта или других источников, например, эндометрия. Показано, что у 25–50% женщин с ХРВК получены отрицательные результаты культурального исследования на протяжении 4–6 нед, что не согласуется с предположением о реинфекции влагалища штаммами дрожжеподобных грибов, обитающих в желудочно-кишечном тракте. Получены также данные о том, что эндометрий не может служить резервуаром инфицирования Саndida. Однако данные других исследователей опровергают эту точку зрения.

Клиническая картина кандидозного вульвовагинита весьма типична и характеризуется обильными творожистыми или белыми выделениями из половых путей, зудом, жжением, которые усиливаются перед менструацией или после согревания. Больных беспокоят также болезненные ощущения в половых органах, усиливающиеся при мочеиспускании или половом акте. Кроме того, процесс может распространяться и на перианальную область, а также на внутреннюю поверхность бедер. При осмотре наблюдается отек и гиперемия слизистых оболочек половых органов, белые налеты на вульве и слизистой оболочке влагалища. Клиническая картина при ХРВК характеризуется меньшей распространенностью поражений, менее интенсивной гиперемией и отечностью, влагалищные выделения менее обильны или могут отсутствовать.

Определенное значение в диагностике ВВК принадлежит расширенной кольпоскопии, которая позволяет оценить состояние эпителия шейки матки и влагалища, выявить патологический очаг, дифференцировать доброкачественные изменения от подозрительных в отношении малигнизации, выбрать наиболее измененный участок экзоцервикса для прицельной биопсии. Кроме того, данный метод позволяет не только правильно установить диагноз, но и определить эффективность последующего лечения.

Критериями оценки состояния экзоцервикса при кольпоскопии является наличие того или иного типа эпителия, его цвет и поверхность, состояние сосудов шейки матки и их рисунок, характер стыка многослойного плоского и цилиндрического эпителия при пробе с уксусной кислотой и пробе Шиллера.

При кольпоскопическом исследовании при ВВК выявляются изменения эпителия, характерные для воспалительного процесса: наблюдается отек шейки матки, ткань экзоцервикса становится рыхлой, с легко кровоточащими сосудами, которые нередко могут быть увеличенными. При пробе Шиллера наблюдаются мелкоточечные вкрапления в виде «манной крупы», часто с выраженным сосудистым рисунком, также могут наблюдаться немые йоднегативные участки. Кроме того, при данном методе исследования представляется возможным диагностировать субъективно бессимптомные формы ВВК. Вместе с тем кольпоскопический метод диагностики не является специфическим и не позволяет определить этиологию заболевания.

Несомненно и то, что кольпоскопическая картина шейки матки и влагалища может зависеть не только от характера возбудителя, но и от фазы менструального цикла, гормональной насыщенности организма, стадии воспалительного процесса, возраста пациентки и т.д. Совокупность всех перечисленных признаков и определяет особенности клинического течения воспаления.

Следует подчеркнуть, что изменения на шейке матки на фоне воспалительной реакции, обусловленной, в частности кандидозной инфекцией, могут привести в затруднение морфолога, т.к. картина воспаления морфологически очень сходна с таковой при цервикальной интраэпителиальной неоплазии шейки матки. В связи с этим целесообразно проведение на первом этапе противовоспалительной терапии (в частности направленной на лечение ВВК). После получения отрицательных результатов клинических и лабораторных методов исследования на втором этапе – при подозрении на патологию шейки матки – целесообразно проведение цитологического и/или гистологического исследования для получения более достоверных результатов.

Наряду с клиническими признаками для диагностики ВВК большое значение приобретают микробиологические методы исследования. Важно отметить, что в настоящее время многие авторы сходятся во мнении о необходимости комплексной оценки результатов культуральной диагностики и микроскопии мазков вагинального отделяемого.

Перед назначением терапии при ХРВК необходимо провести оценку микробиоценоза влагалища с идентификацией вида Candida и определением чувствительности к антимикотикам. Следует помнить о том, что нередко ВВК протекает как полиэтиологический воспалительный процесс, в развитии которого грибки участвуют наряду с другими возбудителями (хламидиями, уреаплазмами, аэробными и анаэробными условно-патогенными микроорганизмами и др.). Проведение дополнительных методов исследования и выявление сопутствующих заболеваний могут помочь в выборе оптимальной терапии. Учитывая возможность атипичных проявлений кандидозной инфекции, следует проводить дифференциальную диагностику с различными как инфекционными, так и неинфекционными заболеваниями вульвы (краурозом, склеродермией, вульводинией и др.).

Терапия ХРВК является сложной проблемой с клинической точки зрения. Ее основной принцип – лечение противогрибковыми препаратами эпизода ВВК с последующей профилактикой с целью предотвращения рецидивов заболевания.

Осложненное течение ВВК, при котором данное заболевание, как было сказано выше, носит хронический рецидивирующий характер, протекающий нередко на фоне сахарного диабета, патологии щитовидной железы, хронических заболеваний, иммунодефицитных состояний и др., плохо поддается лечению и требует удлинения курса терапии препаратами как локального, так и системного действия. Как правило, продолжительность курса увеличивается вдвое, в частности, локальная терапия препаратами полиенового ряда (Пимафуцин, Нистатин) и имидазолового ряда (Ливарол, Клотримазол, Микогал, Гино-Певарил, Гино-Травоген и др.) проводится в течение 14 и более дней.

До настоящего времени не выработано единой и наиболее эффективной схемы лечения хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза.

Широкое применение в клинической практике в лечении ХРВК нашли препараты триазолового ряда (флуконазол, итраконазол). Схемы терапии ХРВК препаратом флуконазол различны, в частности, рекомендуется проведение основного курса (150 мг однократно) с повторным приемом препарата в дозе 150 мг через 72 ч., другие варианты – по 50 мг в сутки в течение 14 дней или по 150 мг 1 раз в 3 дня (всего 3 приема). С целью предотвращения рецидивов заболевания назначается поддерживающая терапия – по 150 мг с интервалом от 1 нед до 1 мес или по 100 мг однократно 1 раз в неделю в течение 6 мес. Ряд авторов рекомендует применение препарата флуконазол в режиме пульс-терапии: по 150 мг 1 раз в неделю в течение 1–3 мес.

Одним из препаратов, также широко используемых в лечении ХРВК, является итраконазол. Он относится к производным триазолового ряда и обладает фунгицидной активностью в отношении многих возбудителей ВВК: С. аlbicans, С. glаbrata, С. krusei и др. Итраконазол применяется по 200 мг в день после еды в течение 3 дней. С целью предотвращения рецидивов заболевания при ХРВК рекомендовано использование препарата в дозе 200 мг в 1-й день менструации в течение 6 менструальных циклов.

Некоторые авторы рекомендуют комбинированную терапию ХРВК системными и местными антимикотиками. В частности, мы имеем опыт комбинированного применения препарата кетоконазол (Ливарол) в форме вагинальных суппозиториев производства ОАО «Нижфарм» в сочетании с препаратом флуконазол в дозе 150 мг у пациенток, страдающих ХРВК.

В исследование были включены 30 женщин в возрасте 18–50 лет (средний возраст 27,1 ± 1,1 года) с рецидивирующим ВВК в стадии обострения с клиническими проявлениями и микробиологической верификацией диагноза.

Все штаммы грибов, выделенные при первичном исследовании, а также штаммы, выделенные из вагинального отделяемого в случае неэффективного лечения, тестировали на чувствительность к антимикотикам. Всем пациенткам с подтвержденным диагнозом ХРВК по результатам клиниколабораторного обследования назначали вагинальные суппозитории Ливарол, содержащие 400 мг кетоконазола в сочетании с пероральным приемом препарата Дифлюкан (флуконазол). Схема применения – Дифлюкан (флуконазол) в дозе 150 мг per os однократно в сочетании с препаратом Ливарол (кетоконазол) по 1 суппозиторию ежедневно интравагинально на ночь в течение 10 дней. В последующем противорецидивная терапия включала назначение препарата Ливарол по 1 суппозиторию вагинальному на ночь в течение 5 дней перед менструацией в течение 6 мес.

Клинико-микробиологическую эффективность оценивали через 12–15 дней и 3, 6 и 12 мес от начала терапии.

Большинство пациенток (28, или 93,3%) предъявляли жалобы на зуд во влагалище и в области наружных половых органов, выделения из половых путей отмечали 17 (56,7%) больных, жжение в области наружных половых органов – 14 (46,7%), дизурические расстройства – 13 (43,3%) пациенток.

При расширенной кольпоскопии у всех пациенток были выявлены признаки экзоцервицита.

Микробиологическое исследование показало, что у 23 женщин (76,7%) диагностирован классический вариант ВВК, у 7 (23,3%) – сочетанная форма бактериального вагиноза (БВ) и ВВК. Было идентифицировано 2 рода дрожжеподобных грибов – Candida и Saccharomyces, причем во всех случаях – в монокультуре. Всего выделено 30 штаммов грибов: 25 штаммов (83,3%) C. albicans, 3 штамма (10%) S. cerevisiae и 2 штамма (6,7%) C. glabrata. Определение чувствительности выделенных при первичном исследовании штаммов к антимикотикам показало, что большинство из них (29 из 30, или 96,7%) были чувствительны к кетоконазолу – активной составляющей препарата Ливарол, и флуконазолу.

Через 12–15 дней от начала терапии, клинические симптомы, характерные для ВВК, и явления экзоцервицита при расширенной кольпоскопии отсутствовали у 29 (96,7%) пациенток. У одной больной отмечались незначительные клинические симптомы заболевания. При микробиологическом исследовании было установлено, что элиминация дрожжеподобных грибов из вагинального отделяемого достигнута у 29 женщин (96,7%). У одной пациентки (3,3%) повторно выделены C. albicans в небольшом количестве (103 КОЕ/мл), причем они были обнаружены только при культуральном исследовании, а вагинальный мазок при микроскопии соответствовал критериям нормы. Чувствительность выделенного штамма к антимикотикам была изучена повторно, и, как и при первичном исследовании, он оказался чувствителен ко всем изученным препаратам. В то же время обращает на себя внимание случай положительного исхода лечения ВВК, ассоциированного со штаммом C. albicans, исходно имевшим множественную устойчивость, в том числе к кетоконазолу и флуконазолу. По-видимому, факт элиминации инфекции в данном случае является подтверждением тому, что данные о чувствительности микроорганизмов in vitro не всегда соответствуют клинической эффективности лечения. Таким образом, клинико-микробиологическая эффективность лечения эпизода рецидивирующего ВВК на 1-м этапе составила 96,7%. Пациентка, у которой не удалось достичь полной элиминации возбудителя, была исключена из исследования.

При контрольном клинико-микробиологическом исследовании через 3 мес от начала терапии ни в одном случае не было выявлено рецидива заболевания. В процессе динамического наблюдения через 6 мес от начала терапии рецидив заболевания был отмечен у 1 из 29 (3,4%) пациенток, которая сообщила, что клинические проявления ВВК возникли после перенесенного ОРВИ.

Контрольное клинико-микробиологическое исследование через 12 мес от начала терапии выявило рецидив заболевания у 2 пациенток. В обоих случаях возобновление клинических проявлений заболевания было связано с приемом антибактериальных препаратов по поводу сопутствующих заболеваний (бронхит, обострение цистита).

Отдаленные результаты через 6–12 мес от начала терапии ХРВК свидетельствуют о рецидиве заболевания ВВК у 4 женщин (13,8%). Идентификация возбудителей рецидива заболевания показала, что все штаммы, как и при первичном исследовании, относились к C. albicans и были чувствительны ко всем изученным препаратам.

В процессе изучения терапевтической эффективности оценивалась безопасность и переносимость препарата на основе регистрации нежелательных явлений. Побочные реакции в виде легкой тошноты и жжения в области вульвы и влагалища были отмечены у 2 пациенток, что не потребовало отмены препарата и назначения дополнительной терапии.

Таким образом, проведенное клинико-лабораторное исследование показало, что эффективность комбинированной терапии препаратом Ливарол в сочетании с флуконазолом (Дифлюканом) при лечении ХРВК составила 96,7%. Учитывая, что доля C. albicans в структуре возбудителей ВВК составила 83,3% при почти 100% чувствительности к кетоконазолу (Ливаролу) и флуконазолу и элиминации грибка после лечения, очевидна целесообразность комбинированной терапии в лечении ХРВК. Использование препарата Ливарол (кетоконазол) с противорецидивной целью в течение 6 мес показало его высокую эффективность, которая через 6 мес от начала терапии составила 96,6%. Отдаленные результаты через 7–12 мес показали также достаточно высокую эффективность лечения (89,3%).

Данные исследования позволяют рекомендовать комбинированную терапию препаратом Ливарол в сочетании с флуконазолом (Дифлюканом) при лечении хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза с последующим назначением препарата Ливарол с противорецидивной целью.

При хроническом рецидивирующем ВВК целесообразно проведение клинико-микологического контроля в течение 3 последовательных менструальных циклов (после менструации).

Следует отметить, что назначение эубиотиков на втором этапе терапии кандидозной инфекции является нецелесообразным. Их применение должно быть обоснованным и индивидуальным в каждом конкретном случае.