Болезнь Лу Герига (или боковой амиотрофический склероз) — нагляднейший пример того, насколько бесполезной может быть информация о генетических причинах заболевания, если не знать его конкретного молекулярного механизма. Болезнь эта относится к нейродегенеративным, и главный её признак — накопление белковых масс в нейронах, которые из-за этого перестают правильно работать.

Для большинства людей с болезнью Лу Герига характерна мутация в гене C9orf72, которую обнаружили несколько лет назад. В начале гена есть кусок из шести нуклеотидов (GGGGCC), и в мутированном варианте этот фрагмент копируется несколько раз, так что подряд может идти до 25 повторов. Но после определения мутации в гене C9orf72 возник другой вопрос: как она работает?По одной версии, эти повторы блокировали синтез правильного белка, который играет какую-то важную роль в нейронах. По другой — на таком гене синтезировалась РНК, которая приобретала неправильную пространственную конформацию и намертво связывала белки, обслуживающие процессы созревания матричных РНК. И всё это как-то должно было приводить к появлению белковых отложений. В дискуссиях прошло около двух лет, и вот исследователи из Мюнхенского и Антверпенского университетов наконец-то обнаружили, что дело проще, чем казалось на первый взгляд. Учёные решили выяснить, а не может ли сам мутантный ген давать белок, который выпадает в осадок и портит нейроны.

Казалось бы, это стоило проверить в первую очередь, но учёных смущало то, что в мутантном гене нет никаких стартовых точек, которые обычно дают сигнал рибосоме, откуда начать синтез белка. То есть РНК с такого гена синтезировалась бы, но была бы при этом абсолютно неактивной. И всё же на сей раз исследователи решили проверить, не участвует ли в этом сам мутантный белок. Оказалось, что участвует.
В статье, опубликованной в Science, авторы пишут, что, когда такой белок синтезируется, получается не один белок, а несколько, и у каждого на конце висит разное количество аминокислотных повторов.

Эти ненужные, лишние аминокислотные последовательности и служат причиной комкования молекул. Именно такие белки с повторами на конце были обнаружены в мозговых тканях у больных с болезнью Лу Герига и фронтотемпоральной деменцией (у которых вышеописанная мутация в гене C9orf72 тоже очень распространена).

При этом мутантный C9orf72 помогает выпасть в осадок и другому белку — TDP-43, который, как считалось, запутывается в ненормальной мРНК, получающейся на C9orf72-гене. В больных нейронах можно обнаружить отложения TDP-43, которые отличаются по виду от отложений C9orf72 и как будто его не содержат. Однако исследователям удалось показать, что в сердцевине скоплений TDP-43 есть молекулы мутантного C9orf72. То есть, полагают учёные, мутантный белок катализирует выпадение в осадок TDP-43 — и после запуска процесса второй белок справляется уже один.

По-видимому, всё начинается с ошибки трансляции, когда рибосома вдруг синтезирует белок на мРНК, которая по всем показателям должна быть неактивной. Такие вещи случаются не так уж редко, многие генетические заболевания начинаются с того, что рибосома неправильно распознаёт молекулярные знаки (или их отсутствие). Очевидно, что при разработке терапии для больных амиотрофическим склерозом нужно учитывать, что и как выпадает в осадок в их нейронах. Однако сами исследователи признаются, что пока не знают, какой из двух белков оказывает главное патогенное воздействие.