Многие лекарства взаимодействуют с алкоголем, особенно в случаях длительного злоупотребления. Как результат, этанол может уменьшить ожидаемый эффект от терапии или повысить риск возникновения побочных эффектов.

Этанол — это малая поляризованная молекула, имеет как липофильные, так и гидрофильные свойства. Именно поэтому он может проникать в ЦНС, дозозависимо вызывая патофизиологические и поведенческие эффекты. Взаимодействие лекарств и алкоголя классифицирована на две категории: фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия.

ДЕТОКС-ДИЕТА: С ЧЕМ И СЛЕДУЕТ ЛИ ВООБЩЕ ЭТО ЕСТЬ?
Фармакокинетические взаимодействия — влияние алкоголя на всасывание, транспортировка, метаболизм и выведение медикаментов или наоборот.

Проходя через желудочно-кишечный тракт, небольшое количество алкоголя подвергается воздействию алкогольдегидрогеназы (ADH 4 класса) в слизистой оболочке ротовой полости и желудка [1], еще 10-20% всасывается в желудке вены, а остаток всасывается в тонком кишечнике. Учитывая быструю абсорбцию в тонком кишечнике, любая задержка перед опорожнением желудка уменьшит общую скорость всасывания алкоголя.

Известно, что низкие дозы НПВП увеличивают задержку перед опорожнением желудка [2], а аспирин уменьшает активность желудочной ADH [3], что в свою очередь повышает риск желудочного кровотечения [4]. А вот эритромицин наоборот ускоряет прохождение алкоголя через желудочный тракт, воздействуя на Мотилин рецепторы гладкой мускулатуры [5, 6]. Такой же эффект имеет ранитидин, антагонист Н2-рецепторов желудка [8] и метоклопрамид, который ингибирует пре- и постсинаптические D2-рецепторы и стимулирует пресинаптические 5-НТ4-рецепторы ауэрбаховом сплетения [8].

НОВЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ НАРКОЗАВИСИМОСТИ
На следующем этапе этанол через систему портальной вены попадает в печень, но только определенная часть будет Метаболизированный сразу (first-pass metabolism — FPM) [9], остаток попадет в системный кровоток и равномерно распределится по всем тканям. В нормальных условиях время, необходимое для достижения равновесной концентрации, варьирует от 1 до 2:00 [10]. В фазе всасывания концентрация алкоголя в крови растет гораздо быстрее, чем концентрация в тканях, а в фазе элиминации концентрация в крови уменьшается быстрее концентрацию в тканях. Поэтому уровень алкоголя в крови не отражает достоверно то влияние, которое этанол оказывает в тканях.

Основным путем элиминации алкоголя является окисление в печени. Анаэробный метаболизм имеет место только для 1% алкоголя — экскреция с мочой. Еще 2-5% этанола выводится в неизмененном через легкие и пот [11]. Скорость элиминации варьируется от количества употребленного алкоголя и описывается моделью Михаэлиса — Менте и в среднем равна 0,01-0,035г / 100мл / час. При концентрациях алкоголя в крови до 0,02% скорость растет экспоненциально, и в основном за счет ADH. При концентрациях 0,02-0,065% она является постоянной, что обусловлено насыщением ADH. А при концентрациях выше включается CYP2E1, что повышает активность преобразования этанола [12].

Похмелье — что это и как оно появляется?
Алкогольдегидрогеназа (ADH) окисляет этанол, образуя в результате основной метаболит — ацетальдегид. В человеческом организме существует пять изоформ ADH, из которых первые четыре метаболизируются этанол, и основной в печени является первая [13]. В целом все медикаменты, которые влияют на ADH, повышают концентрацию алкоголя в крови. Но есть исключения, например, в популяций с дефицитом ADH (Азия) ингибирование АДГ никакого влияния не будет [14].

Как уже отмечалось выше, аспирин может подавлять желудочную алкогольдегидрогеназу. Подобную свойство имеет и ацетаминофен [3]. Циметидин, который относится к классу антигистаминных препаратов, также ингибирует ADH 2 в тонком кишечнике и печени, а также ADH 1 и ALDH в печени [15]. Кстати, метронидазол также повышает активность ADH в кишечнике [16].

Цитохром Р450 (CYP 450) — еще один путь утилизации этанола. Основными ферментами является CYP2E1 [17, 18], CYP1A2 [19], CYP3A4 [20, 21]. Заслуживает внимания тот факт, что активность CYP2E1 увеличивается в 10 раз при длительном злоупотреблении алкоголем, что приводит к хронической толерантности [22]. Поэтому лекарства, которые также метаболизируются этим ферментом, будут элиминироваться гораздо быстрее. С другой стороны, одновременный прием алкоголя и медикаментов, которые метаболизируются CYP2E1, приводит к конкуренции, будет иметь последствия в виде пролонгированного действия лекарственного средства.

Активированный уголь — один препарат на все случаи жизни
Опять вспоминая класс НПЗН, стоит заметить, что CYP2E1 играет важную роль в их метаболизме, а потому в случае одновременного приема с алкоголем возникать конкуренция за точки связывания с ферментом [12]. Это касается и седативных препаратов — барбитуратов и бензодиазепинов. В результате их концентрация в крови будет оставаться высокой дольше, вызывая угнетение ЦНС. Метаболизм варфарина осуществляется также с помощью CYP1A2 и CYP3A4, поэтому одновременный прием с алкоголем повышает риск кровотечения [23].

Ацетальдегид, который образовался на первом этапе, является токсичным канцерогеном [24]. Поэтому в дальнейшем метаболизируется альдегиддегидрогеназа (ALDH) с образованием вторичного метаболита — ацетата. В человеческом организме существует 19 изоферментов ALDH [25], из которых основное значение в метаболизме алкоголя играют цитозольного ALDH1, а именно субтип ALDH1A1, которая имеет низкую активность, и митохондриальная ALDH2 с высшим активностью в отношении этанола [26]. Соответственно, блокируя ALDH в организме, накапливаться ацетальдегид. Кстати, именно на этом базируется механизм действия дисульфирама — препарата для лечения алкоголизма, который блокирует ALDH2 [27].

Возвращаясь к антибактериальным средствам, стоит упомянуть хлорамфеникол и изониазид — оба будут подавлять ALDH2 в мозге и печени, что приведет к повышению концентрации алкоголя в крови [27]. В случае одновременного приема алкоголя и нитратов ALDH2 трансформировать нитроглицерин быстрее, повышая риск возникновения побочных эффектов: головокружение и обмороки [28].

УПОТРЕБЛЕНИЕ МАРИХУАНЫ В ПОДРОСТКОВОМ ВОЗРАСТЕ ВЫЗЫВАЕТ ВОСПАЛЕНИЕ В МОЗГЕ
Анаэробных путей метаболизма алкоголя относятся: конъюгация с глюкуроновой кислотой с образованием етилглюкурониду (EtG) и с сульфатом с образованием етилсульфату (EtS), сложных эфиров (FAEE), фосфатидилетанолу (PEth). Но, учитывая тот факт, что лишь 1% алкоголя метаболизируется этим путем, не будем вдаваться в подробности биотрансформациям. До сих пор остается неизвестным тот факт, влияют лекарства на процент этанола, который метаболизуватимется именно анаэробным путем.

Также, кроме печени, существуют внепеченочные пути элиминации, но их роль достаточно ограничена. В мозга здорового человека преобладает ADH 3 класса, которая имеет высокое сродство с этанолом, и поэтому низкую активность [29, 30]. И ацетальдегид, который образовался на периферии, не может попасть в мозг через имеющуюся в ГЭБ альдегиддегидрогеназу. Поэтому имеющийся в мозгу ацетальдегид является продуктом локального синтеза, и в этом принимают участие пероксисомальни ферментные системы, каталаза и CYP2E1 [31, 32, 33]. Именно ацетальдегид является тем компонентом, который вызывает поведенческие изменения после употребления алкоголя. И он же влияет на потребление алкоголя — в опытах на животных показано, что при средних и высоких его концентрациях уменьшается добровольное потребление алкоголя.

Кстати, взаимодействие дисульфирама и этанола вызывает так называемую дисульфирам-подобную реакцию, которая проявляется тошнотой, рвотой, головной болью, покраснением лица и шеи и т.д. [34]. Также дисульфирам снижает синтез норадреналина, блокируя DBH (dopamine beta-hydroxylase), имеющий дополнительный седативный эффект.

Coca-cola — лекарство от отравления?
Фармакодинамические взаимодействия алкоголя и медикаментов обычно синергичными, особенно в ЦНС. То есть и этанол, и определенный медикамент вместе имеют более сильный эффект, чем по одиночке [3].

Кроме указанных медикаментозных взаимодействий, влияющих на концентрацию алкоголя в крови, существует еще ряд факторов, такие как пол (активность желудочной ADH у женщин ниже по сравнению с мужчинами), возраст (у людей старшего возраста опорожнение желудка происходит позже, также для них характерен низкий уровень желудочной ADH), раса (существуют вариации уровней ферментов для людей разных рас), наличие сопутствующих заболеваний, особенно желудка (атрофический гастрит характеризуется меньшей активностью ADH, а в случае гастрэктомии алкоголь вообще не будет за три живаться в желудке), скорость кровотока в портальной вене. Также имеют значение обстоятельства употребления алкогольных напитков. Наибольшую скорость всасывания имеют напитки с содержанием этанола от 20 до 30%, а имеющие высокое содержание, вызывают раздражающее действие на слизистую, тем самым замедляя всасывание.

На сегодня еще существуют вопросы по поводу взаимодействия этанола и лекарств, но знание путей метаболизма, всасывания и элиминации медикаментов и алкоголя очень важны, чтобы предупредить большинство нежелательных взаимодействий.