Ультраструктурные исследования показали широкое морфологическое разнообразие нейроэндокринных клеток (НЭК), которое коррелирует с большим количеством известных секретируемых в кровяное русло веществ, в том числе нейронспецифической энолазы, хромогранина А (ХгА), хромогранина В, бомбезина, серотонина, соматостатина, тиреоид-стимулирующего гормон-подобного пептида, паратиреоидного гормон-связанного пептида, кальцитонина и др..

Некоторые из этих продуктов НЭК были обнаружены и в семенной жидкости. Было высказано предположение, что они регулируют функцию спермы и оказывают влияние на женский половой тракт.

Считается, что НЭК в различном количестве всегда присутствует при раке предстательной железы (РПЖ). Это обусловлено большим числом эндокринно-паракринных клеток в предстательной железе (ПЖ) по сравнению с любым другим органом мочеполовой системы. В некоторых случаях РПЖ полностью представлен нейроэндокринными клетками, например при мелкоклеточной форме, которая встречается редко. Вообще в большинстве случаев под термином нейроэндокринная дифференцировка (НЭД) РПЖ подразумевается присутствие рассеянных клеток по всей железе НЭК, которые располагаются одиночно или небольшими скоплениями. Около 5 - 10 % опухолей ПЖ имеют довольно обширное мультифокальное распространение НЭК.

ХгА - один из наиболее часто используемых маркеров НЭД РПЖ, который, как принято считать, обладает высокой чувствительностью и специфичностью при ее определении. Он является представителем гранинов - кислых секреторных белков. Продуцирование и накапливание ХгА происходит в секреторных гранулах НЭК. Тем не менее его функция окончательно не установлена. Считается, что ХгА может иметь внеклеточную биологическую активность и действовать как аутокринно-паракринный регулятор в секреторных процессах, а кроме того, может модулировать процессинг гормональных пептидов, потому что в нем имеется несколько двухосновных участков, которые, возможно, служат конкурентоспособными основаниями для протеолитических ферментов.

Kadmon D. et al. представили работу, в которой указали на то, что ХгА - это основной нейроэндокринный белок, в 48 % продуцируемый метастатическими опухолями. Позже были опубликованы работы, где определение данного маркера в крови больного РПЖ указывает на НЭД не только метастатической опухоли, но и первичного РПЖ. Некоторые авторы утверждают, что ХгА - это независимый прогностический маркер в клиническом стадировании РПЖ, в то время как другие не согласны с данным утверждением. Повышение в сыворотке крови ХгА чаще встречается у пациентов с кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы (КРРПЖ). Кроме того, существует достоверная корреляция между экспрессией нейроэндокринных маркеров и отдаленными метастазами. Пациенты с РПЖ с высоким уровнем ХгА имеют достоверно худший прогноз, по сравнению с теми больными, у которых НЭД опухоли не выявляется.

Angelsen A. et al. выявили корреляцию между количеством данного маркера в НЭК и сывороточным ХгА у мужчин с РПЖ, где повышение тканевого ХгА, соответственно, сопровождалось повышением сывороточного.

В работе Appetecchia M. et al., в которую авторы включили данные 486 пациентов, было проведено исследование, демонстрирующее корреляцию хромогранина А, ПСА и сумму баллов по шкале Глисона в сыворотке крови у пациентов с неметастатическим РПЖ. Авторы отметили, что уровень сывороточного ХгА достоверно не коррелировал с ПСА (p = 0,44) и рТ-стадией (p =0,89), однако его увеличение наблюдалось при росте суммы баллов по шкале Глисона: при Gl<7 увеличение уровня ХгА отмечено 25,5% больных, при Gl >7 - у 31,4%. Таким образом, уровень этого маркера коррелировал с ростом суммы баллов и, возможно, с агрессивностью РПЖ.

Определение ХгА перед выбором лечения может существенно дополнять диагностические данные в прогнозировании более агрессивного течения заболевания. Tarjan M. провел исследование, в которое вошло 40 пациентов в равных пропорциях с метастатическим и неметастатическим РПЖ. Во всех 40 случаях проводился иммуногистохимический анализ ХгА при пересмотре гистологического материала. Его повышение было выявлено в 14 из 20 случаев РПЖ с метастазами (78 %). Интересен факт, что при неметастатическом РПЖ экспрессии хромогранина А ни в одном случае выявлено не было.

По итогам работы было сделано заключение, что НЭД опухоли ПЖ, очевидно, является признаком агрессивного и неблагоприятного течения заболевания. В исследовании Wu J. et al. осуществлялся мониторинг динамики роста уровня маркера в крови 14 пациентов с КРРПЖ. Повышение уровня ХгА на ранних этапах гормонального лечения наблюдалось у 10 пациентов (71 %), в то время как уровень общего ПСА оставался ниже 10 нг/мл. Та­ким образом, данный хромогранин можно отнести к раннему маркеру КРРПЖ .

В другом исследовании, проводимом Chuang C. et al. с октября 1998 года по январь 2003 года, участие принимали 90 пациентов с локализованным (n = 20) и метастатическим (n = 70) РПЖ. Все пациенты получали андроген-депривационную терапию. Уровень ПСА и ХгА определялся перед лечением и каждые три месяца во время проводимого гормонального лечения. Средний период наблюдения составил 35 месяцев. У 36 пациентов (46,2 %) во время лечения уровень ПСА не поднимался выше 4 нг/мл, а уровень ХгА составил менее 84,6 нг/мл при норме до 100 нг/мл в данной лаборатории. У 17 пациентов (21,8 %) уровень ПСА также не поднимался, однако уровень ХгА прогрессивно увеличивался. У остальных 25 человек (32 %) развилась резистентность к проводимой гормональной терапии, у 17 мужчин наблюдался прогрессивный подъем уровня ХгА (более 100 нг/мл), предшествовавший подъему ПСА в среднем на десять месяцев. Следовательно, ХгА может на ранних этапах указывать на неэффективность гормональной терапии, в то время как уровень ПСА сохраняется на низком уровне .

Cabrespine A. et al. для определения НЭД опухоли у 39 пациентов оценивали уровень данного маркера в динамике до и во время проводимого гормонального лечения. Повышение уровня ХгА было выявлено в 45 % случаев, хотя достоверной корреляции между его уровнем и уровнем ПСА не обнаружено. При этом корреляция между повышенным хромогранином А и снижением эффективности в ответ на гормональную терапию наблюдалась в 25 % случаев. По итогам работы авторы пришли к заключению, что этот маркер позволяет на ранних этапах заподозрить КРРПЖ. Bocan E. et al. в своем труде указывают на то, что с ростом суммы баллов по шкале Глисона повышается и уровень ХгА..

При десятилетнем наблюдении за 140 пациентами, которым была выполнена радикальная простатэктомия с лимфодиссекцией и в последующем иммуногистохимический анализ ХгА, Quek M.L. et al. пришли к выводу, что предоперационный ПСА и патогистологическое стадирование достоверно не коррелировали с десятилетней выживаемостью пациентов, в то время как НЭД опухоли наряду с наличием метастазов в лимфатических узлах достоверно сопровождалась более низкой выживаемостью.

Также крупное исследование было проведено Alessandro S., где автор указал на то, что определение предоперационного сывороточного ХгА может выступать в качестве независимого прогностического маркера раннего биохимического рецидивирования РПЖ после радикальной простатэктомии. В этом исследовании принимали участие 264 пациента с неметастатическим РПЖ, которым выполнялась радикальная простатэктомия. До операции всем больным определялся уровень ПСА и ХгА. В послеоперационном периоде биохимическая прогрессия отмечалась у 19,4% пациентов с уровнем ХгА < 90 нг/мл, а у пациентов с уровнем >90 нг/мл прогресшя наблюдалась в 64,7 % случаев.

В другом исследовании проводилось сравнение уровня сывороточного ХгА у 57 пациентов с верифицированным РПЖ в различных стадиях опухолевого процесса и у 22 пациентов без РПЖ. Его медиана была достоверно выше у пациентов с РПЖ (р = 0,0271), а уровень ХгА кор­релировал со стадией РПЖ .

Заключение

Таким образом, из представленного обзора становится ясно, что повышение хромогранина А имеет высокую ценность для определения НЭД РПЖ. Однако оно встречается не только при РПЖ. Данные литературы говорят о том, что на уровень сывороточного ХгА влияют также другие заболевания или принимаемые медикаменты, поэтому он должен интерпретироваться с осторожностью у пациентов со сниженной функцией почек, с язвенным поражением пищеварительного тракта и при лечении омепразолом, при параганглиоме, карциноидных опухолях, опухолях из островковых клеток поджелудочной железы, аденомах паращитовидной железы и гипофиза, при мелкоклеточном раке легкого. Данные процессы могут вызывать повышение уровня маркера в крови, давая ложноположительный результат. Некоторые авторы указывают и на другие факторы, влияющие на уровень сывороточ­ного ХгА, среди которых - лечение Ш-гистаминоблокаторами, хронический атрофический гастрит, ревматоидный артрит, язвенный колит, болезнь Крона, артериальная гипертензия.

В результате изучения существующей литературы становится ясно, что данный маркер представляет высокий интерес для раннего выявления КРРПЖ. Также при помощи ХгА достаточно перспективно обнаружение наиболее агрессивных форм РПЖ. Наряду с такими стандартными тестами, как уровень ПСА, сумма баллов по шкале Глисона, количество позитивных столбиков, определение НЭД опухоли может стать необходимым анализом для комплексного подхода к выбору тактики лечения РПЖ.